生物樣本庫稱為生物銀行(Biobank)，主要是指標準化收集、處理、儲存和應(yīng)用健康和疾病生物體的生物大分子、細胞、組織和器官等樣本(包括人體器官組織、全血、血漿等)及與這些生物樣本相關(guān)的臨床、病理、治療、隨訪、知情同意等資料及其質(zhì)量控制、信息管理與應(yīng)用系統(tǒng)。

　　生物樣本庫包括多種類型，即常見的組織、器官庫，如血液庫、眼角膜庫、骨髓庫，到擁有正常細胞、遺傳突變細胞、腫瘤細胞和雜交瘤細胞株(系)的細胞株(系)庫，近年來出現(xiàn)了臍血干細胞庫、胚胎干細胞庫等各種干細胞庫以及各種人種和疾病的基因組庫(Genome bank)。這些生物樣本庫(Biobank)為血液病、免疫系統(tǒng)疾病、糖尿病、惡性腫瘤等重大疾病的研究起到了非常重要的推動作用。

　　早在1994年，中國科學(xué)院就建立了中華民族永生細胞庫，而后，山東省臍帶血造血干細胞庫、北京臍帶血造血干細胞庫、泰州健康科學(xué)研究院、SBC芯超生物銀行等專項生物標本資源庫也相繼建立，與歐美相比，我國的生物樣本資源庫起步時間并不算晚。

　　近日，Illumina公司宣布，已經(jīng)與范德堡大學(xué)、科羅拉多大學(xué)安舒茨醫(yī)學(xué)校區(qū)、Partners HealthCare以及蒙特利爾心臟研究所簽署了四項單獨的生物樣本庫協(xié)議，從而推進個性化醫(yī)療，并且改善醫(yī)療保健。根據(jù)這些協(xié)議，存放于每個研究機構(gòu)的大型樣本集合將利用Illumina的技術(shù)進行基因分型;這些機構(gòu)希望通過基因組信息與電子病歷和臨床信息的結(jié)合，來加快探索，從而改善人類健康。

　　本文中，小編整理了近年來生物樣本庫的相關(guān)進展。

　　【1】中國生物樣本庫向標準化邁進

　　過去一百多年，各國對腫瘤浩浩蕩蕩的研究并沒有取得突破性進展，就如 Clifton Leaf 在 2004年 Fortune 所提到：“Why We’re Losing the War on Cancer —— and How to Win it?”。近 10 多年來，基因組學(xué)、功能基因組學(xué)、高通量生物芯片、新一代測序及生物信息學(xué)、高通量 RNAi 等前沿技術(shù)的迅猛發(fā)展，國際癌癥基因組(ICGC)項目的啟動，使得我們將有機會看清腫瘤的全貌，一直在不斷重演的腫瘤“盲人摸象”式研究的歷史有望結(jié)束。現(xiàn)在，腫瘤已被認為是一個系統(tǒng)性疾病，是全身代謝障礙的局部表現(xiàn)，研究者必須注重應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)的原理指導(dǎo)腫瘤診治的研究。系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展使得 3P 醫(yī)學(xué)[預(yù)測(Prediction)、預(yù)防(Prevention或干預(yù) Preemptive)、個性化治療(Personalized therapy)]應(yīng)運而生，分子水平的早期診斷、藥物靶點的發(fā)現(xiàn)面臨前所未有的機遇。今年初，奧巴馬提出精準醫(yī)學(xué)，即基于基因組學(xué)的個性化醫(yī)學(xué)，受到各國政府、科學(xué)界、醫(yī)學(xué)界與產(chǎn)業(yè)界的高度關(guān)注，我國政府到 2030 年預(yù)計總投入 600 億人民幣開展精準醫(yī)學(xué)研究與實踐。其實，我國在這一領(lǐng)域經(jīng)過 10 余年的拼搏已進入世界先進行列，中國癌癥基因組(CCGC)項目于 2010 年 1 月也正式啟動，我們都身臨其境，深深地感受著這個時代的巨大變革并見證這個“不朽的傳奇(Anenduring legacy)”。

　　遺憾的是，很多分子醫(yī)學(xué)的研究成果卻半途而廢或最終夭折，并未能實現(xiàn)轉(zhuǎn)化應(yīng)用到臨床。DeclanButler 在 2008 年 Nature題為“Translational research：Crossing the valley of death”一文中的漫畫清晰地勾畫了眾多研究成果與應(yīng)用之間存在的巨大鴻溝，讓我們所有研究者都深有感觸。當今個性化醫(yī)療與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(Translational Medicine)倍受關(guān)注并進入迅速發(fā)展期，后者主要目的就是為了打破長期以來基礎(chǔ)研究、技術(shù)開發(fā)、藥物研發(fā)與臨床應(yīng)用之間形成的“屏障或巨大鴻溝”，架起“溝通”的橋梁，極大地縮短從實驗室到病床(benchto bedside，B2B)的過程，最終使患者能真正受益于科研成果。同時，臨床醫(yī)生還要特別注重帶著臨床問題開展基礎(chǔ)研究(bedside to bench，B2B)，善于應(yīng)用先進的基礎(chǔ)研究手段解決臨床實際遇到的重要或疑難問題。

　　【2】對生物樣本庫業(yè)務(wù)需求正快速增長

　　隨著精準醫(yī)療的提出以及其迅猛發(fā)展的勢頭，醫(yī)療研究領(lǐng)域?qū)ι飿颖編斓男枨笕找嫱癸@。位于芬蘭圖爾庫首個生物樣本庫的董事Minna Hendolin就從三個方面闡述了芬蘭生物樣本庫目前應(yīng)對需求的發(fā)展方向。

　　Minna Hendolin，Auria生物樣本庫董事，負責(zé)Auria生物樣本庫戰(zhàn)略及業(yè)務(wù)發(fā)展，生物樣本庫業(yè)務(wù)發(fā)展以及構(gòu)建芬蘭生物銀行和地區(qū)創(chuàng)新機構(gòu)之間合作。

　　“Auria作為芬蘭的首個生物樣本庫，從成立之初就作為國內(nèi)生物樣本庫領(lǐng)域開拓者在不斷前行。目前，芬蘭國內(nèi)生物樣本庫正處于高需求、快速增長的階段。越來越多的國際生物公司和醫(yī)學(xué)研究人員都紛紛表示對生物樣本資源有需求，我們已經(jīng)開始著手與外部進行溝通。”Hendolin博士說。

　　【3】個性化醫(yī)療時代的生物樣本庫

　　生物樣本庫是收集、處理、貯存和分發(fā)生物樣本及相關(guān)數(shù)據(jù)以用于基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床研究的實體。生物樣本庫收集了高質(zhì)量的人類生物樣本(如組織、血液和其他體液)及其相關(guān)的患者臨床信息，為個性化醫(yī)療奠定了重要的科學(xué)基石。特定疾病(如腫瘤、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病)相關(guān)生物標志物的鑒定，有益于疾病的早期檢測，預(yù)防和治療。確定個體腫瘤生物標志物并能將其運用于疾病的診斷、預(yù)后和療效預(yù)測，對個性化醫(yī)療具有非常重要的影響，也迅速改變著臨床治療方法。作為個性化醫(yī)療的一個重要需求是收集大量實用的患者樣本并注釋完整的患者臨床和病理信息，因此，生物樣本庫對個性化醫(yī)療的進展發(fā)揮了重要作用。本章的目的是探討生物樣本庫在個性化醫(yī)療中的作用，討論在轉(zhuǎn)化和臨床研究，尤其是個性化醫(yī)療的進展中，生物樣本庫發(fā)展的具體需求。

　　特定疾病(如腫瘤、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病)患者的血液或組織相關(guān)生物標志物的鑒定，有益于疾病的早期檢測，預(yù)防和治療。生物標志物可用于疾病的診斷、患者預(yù)后的預(yù)測、個性化醫(yī)療的承諾。篩選樣本中存在特定基因突變的患者接受個性化治療。例如，對非小細胞肺癌進行EGFR突變檢測，來判斷患者腫瘤樣本中是否存在EGFR突變，如果存在，患者可接受個性化的治療，使用抗表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib )進行治療，而BRAFV600突變陽性的黑色素瘤患者使用BRAF抑制劑維羅非尼(vemurafenib)治療。個性化醫(yī)療為每個患者提供毒性最小的最適療法，這有賴于易得可用的高質(zhì)量、信息完整的人類生物樣本。

　　【4】生物樣本庫信息數(shù)據(jù)共享前瞻

　　生物樣本庫是融合生物樣本實體、生物分子信息以及樣本表型數(shù)據(jù)的綜合資源，對于開展人類疾病預(yù)測、診斷、治療研究具有不可替代的重要作用。國際樣本庫發(fā)展大致分為三個階段：首先是建立生物樣本庫，之后才有可能數(shù)據(jù)被共享，最后才是發(fā)展為樣本資源網(wǎng)絡(luò)。我國樣本庫的發(fā)展，目前大多數(shù)都停留在建立這一步上，很少有能做到統(tǒng)一的。如果生物樣本庫信息數(shù)據(jù)不能整合和共享，那其對于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)或個體化醫(yī)學(xué)的價值也將大打折扣。目前我國迎來了生物樣本庫的黃金時代，如何建立我國生物樣本庫信息資源的共享和整合系統(tǒng)，將成為未來生物樣本庫建設(shè)的重中之重。

　　目前階段最大挑戰(zhàn)就是生物樣本庫數(shù)據(jù)共享。正如上海申康醫(yī)院發(fā)展中心醫(yī)療事業(yè)部主任鄭培永教授所說：中國的生物樣本庫的數(shù)據(jù)共享，就像在說“戒煙”一樣，說起來容易做起來難，都想用別人家的數(shù)據(jù)而自己不想提供。都顧慮自己的權(quán)益受到影響，怕自己的勞動成果被別人竊取了果實。所以在談共享之前，需要建立一整套完整的共享機制來保證每一個參與者的權(quán)益，歸屬以及數(shù)據(jù)的保密和隱私，包括共享服務(wù)管理機制、評估激勵機制、倫理學(xué)評估、服務(wù)流程、利益分配、服務(wù)質(zhì)量保證、沖突決策機制等。

　　【5】全球建成首個豬生物樣本庫疾病動物模型

　　種豬1339號通過基因工程處理患上糖尿病;其位于德國慕尼黑MIDY-PIG生物樣本庫的身體組織現(xiàn)在可供研究人員免費獲取。

　　首先取出的是一個腎臟：在洗凈血液后，它原來的暗紅色變?yōu)槊谆疑?。緊接著，糾纏在內(nèi)部臟腑中很難取出的胰臟被迅速送到干冰中儲藏。速度至關(guān)重要，因為生命結(jié)束后，身體器官會迅速衰退，且尸體解剖過程中的每個細節(jié)也極為重要。

　　這些珍貴的器官來自于種豬1339號，它曾在德國一所大學(xué)的農(nóng)場中度過3年半的正常生活，盡管它出生時便患有糖尿病。今年3月初，這頭豬被宰殺，其身體各部分被用于科學(xué)研究，這是日益增多的讓研究用的每個動物科學(xué)利益最大化的案例之一。

　　【6】腫瘤3D生物樣本庫的建立或可用于開發(fā)個體化藥物篩選技術(shù)

　　近日，來自韋爾科姆基金會桑格學(xué)院研究所(Wellcome Trust Sanger Institute)的研究者們通過研究表示，由癌癥患者機體腫瘤所衍生的類器官或許可以緊密復(fù)制原始腫瘤的關(guān)鍵特性;這種類器官的培養(yǎng)基或許可以足夠進行大規(guī)模的藥物篩選來檢測和藥物敏感性相關(guān)的遺傳改變，該研究或為開發(fā)個體化療法及優(yōu)化癌癥患者的臨床治療效果提供幫助。

　　演技組合Mathew Garnett指出，本文研究首次對癌癥類器官進行了收集從而形成了一個活生生的生物樣本庫，這些類器官均來自于病人機體原始腫瘤的衍生物，研究者認為類器官或可作為一種重要的工具來進行癌癥研究，同時也可以幫助改善開發(fā)有效癌癥療法的能力。

　　為了闡明癌癥的發(fā)病根源及開發(fā)新型癌癥療法，許多實驗室都在利用實驗性的動物系統(tǒng)來進行研究，比如生在在病人機體腫瘤上的細胞;然而當前可用的細胞系是在理想條件下所衍生的，因此其并不能真實地反應(yīng)腫瘤細胞的特性，因此研究者基于獨特的基因突變譜來預(yù)測病人對藥物的敏感性仍然面臨著很大的挑戰(zhàn)。

　　【7】行業(yè)大牛眼中的生物樣本庫

　　"信息化不能單一解釋為管理。樣本信息化的核心，簡單地說，就是如何以正確的方式描述樣本所包含的信息內(nèi)容，并且讓這些信息能夠充分體現(xiàn)樣本的特性與特征。"在談及生物樣本庫的信息化問題時，樣本庫信息化管理專家、上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院王偉業(yè)教授這樣告訴生物谷記者。

　　生物樣本庫與傳統(tǒng)生物資源保存最根本的區(qū)別就是樣本的信息化問題。"樣本自身沒有什么價值，真正的價值在于其特有的信息，也就是說，生物樣本是唯一的生物實體，它既有豐富的臨床信息，又有詳細的實驗室信息，這是其他實體無法做到的。"

　　而現(xiàn)代建設(shè)生物樣本庫的目的就是如何能夠把生物樣本資源轉(zhuǎn)化或翻譯成為數(shù)據(jù)信息資源，如果樣本沒有信息的轉(zhuǎn)化，其作為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和個體化醫(yī)學(xué)研究的寶貴資源也將成為一句空話。但在生物樣本庫信息信息化管理過程中，我國仍面臨著一些棘手難題。

　　【8】當互聯(lián)網(wǎng) 遇上生物樣本庫

　　互聯(lián)網(wǎng)+和馬云遇到了，天貓?zhí)詫毘霈F(xiàn)了，互聯(lián)網(wǎng)+和程維遇到了一起，嘀嘀打車出現(xiàn)了，互聯(lián)網(wǎng)+和張旭豪遇到了，餓了嗎出現(xiàn)了，那互聯(lián)網(wǎng)+遇上生物樣本庫后又會產(chǎn)生什么化學(xué)反應(yīng)呢?

　　生物谷帶著這個問題，采訪了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院的王偉業(yè)教授，看看教授是怎么回答的呢?

　　王偉業(yè)教授表示：互聯(lián)網(wǎng)+遇上生物樣本庫時，其實還產(chǎn)生了大數(shù)據(jù)這個概念，互聯(lián)網(wǎng)和大數(shù)據(jù)這兩個概念在現(xiàn)代生樣本庫信息化建設(shè)和發(fā)展進程中是必然存在的重要元素：臨床信息決定生物樣本的生物特性以及其應(yīng)用的廣度和深度;通過生物技術(shù)可以挖掘生物樣本內(nèi)涵的生物活性，其產(chǎn)生的研究結(jié)果就是累計大量數(shù)據(jù)信息，隨之進一步更加全面地反映生物樣本的生物特性。

　　【9】精準醫(yī)學(xué)是國際和中國生物樣本庫的發(fā)展趨勢

　　歸結(jié)起來， 2015年與生物樣本庫建設(shè)和管理相關(guān)的工作內(nèi)容主要有幾個方面： (1)按照當初的計劃安排，樣本庫的運作與管理發(fā)展更加需要一些具體的信息化管理功能。所以我在原來信息化管理系統(tǒng)(BIMS)的基礎(chǔ)上做了新的系統(tǒng)設(shè)計，并以NG BIMS命名，體現(xiàn)新一代的系統(tǒng)產(chǎn)品的更新(Next Generation BIMS)，由合作的海爾團隊研發(fā)，目的是為了滿足樣本庫日常操作和管理的需要;

　　(2)繼續(xù)我負責(zé)的國際合作研究項目，探討隊列研究數(shù)據(jù)統(tǒng)一與共享模式。同時也開始探索應(yīng)用此數(shù)據(jù)統(tǒng)一與共享模式與國際合作團隊開展新的項目合作 – 作為中國方面合作者之一，加入合作方向加拿大政府申報新的研究項目，主要核心是探索應(yīng)用此模式在新合作項目中作為驗證體系，這也是數(shù)據(jù)需要統(tǒng)一之后才能夠共享的作用之一;

　　(3)將多中心隊列研究生物樣本如何協(xié)同(Interoperability)管理以減少不同來源生物樣本之間異質(zhì)性(Heterogeneity)的經(jīng)驗和觀點;以及為什么要先統(tǒng)一數(shù)據(jù)才能夠信息共享的研究思路和認識發(fā)表在行業(yè)的中文期刊上，希望供有興趣者參考討論;

　　(4)還有就是前面談起的，基于自己的研究與研發(fā)興趣的內(nèi)容進行綜合性歸納后形成系統(tǒng)性建設(shè)和運用生物樣本庫的新理念-“平臺化醫(yī)學(xué)研究資源”。希望和同行探討，能夠?qū)ㄔO(shè)臨床信息表達的生物樣本庫能起到一點引導(dǎo)作用，至少引起一些共同興趣者的思考。

　　【10】關(guān)于生物樣本庫儲存腦脊液用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病生物標志物分析的研究

　　腦脊液能夠反映神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理變化，對于神經(jīng)保護措施以及生物標記物的研究非常必要。因此，腦脊液生物樣本庫與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)現(xiàn)生物標記物及疾病評估密切相關(guān)。生物樣本庫保存腦脊液的一個重要方面是質(zhì)控，這對于持續(xù)的患者隨訪以及各研究中心之間樣本交換十分必要。通過系統(tǒng)性地研究以闡明不同前處理和儲存對于腦脊液中大量蛋白的影響是首要和必要的。

　　加強國際網(wǎng)絡(luò)合作以及嚴格使用標準化操作流程是腦脊液樣本庫的重要特點。在本文中提到的也是當前采用的腦脊液及血液樣本的采集和儲存標準流程使得大規(guī)模在病例及對照中研究生物標記物成為可能?？傊?，多個中心間的合作和努力使得神經(jīng)疾病的生物標記物研究已邁入新時代。生物樣本庫的標準化流程包括樣本收集、質(zhì)量控制以及合理選取生物標記物研究中的對照組，極大地提高了生物標記物研究的質(zhì)量。